Pihak Republik Rom lambat bertindak balas memandangkan tiadanya lagi legion Rom yang tinggal berikutan mereka sudah ditugaskan untuk pertempuran Quintus Sertorius di Sepanyol dan Perang Mithridates Ketiga. Selain itu juga, pihak Republik menganggap pemberontakan tersebut lebih merupakan masalah keselamatan daripada sebuah perang. Romawi mengirim militia di bawah komando praetor Gaius Claudius Glaber yang mengepung para hamba di gunung dengan harapan bahawa kelaparan akan memaksa para hamba untuk menyerah diri. Mereka terkejut ketika Spartacus memiliki tali yang terbuat dari tanaman merambat, menuruni sisi tebing gunung berapi bersama anak buahnya, menyerang kem askar-askar Romawi yang terdedah dari belakang dan menyerang dan membunuh sebahagian besar dari legion.[13] Para hamba juga mengalahkan ekspedisi kedua, hampir menangkap komandan praetor, membunuh leftenan legion serta merampas kelengkapan tentera mereka.[14] Lebih banyak hamba dan penggembala tertarik dengan kejayaan ini memasuki pasukan Spartacus dengan berbondong-bondong lalu meningkatkan bilangan anggota barisan mereka menjadi berjumlah 70,000 orang.[15]

Dalam perselisihan tersebut, Spartacus ingin membuktikan untuk menjadi pakar taktik unggul dan menunjukkan bahawa beliau memiliki pengalaman ketenteraan yang sebelumnya. Meskipun hamba tidak memiliki pelatihan ketenteraan, mereka menunjukkan penggunaan material lokal yang tersedia dengan terampil dan taktik yang tidak biasa ketika menghadapi tentara Romawi yang terlatih.[16] Mereka menghabiskan musim dingin tahun 73-72 SM untuk melakukan elatihan, memperlengkapi anggota baru mereka, dan memperluas wilayah rampok mereka termasuk kota-kota dari Nola, Nuceria, Thurii dan Metapontum.[17] Jarak antara lokasi tersebut dengan peristiwa-peristiwa berikutnya menunjukkan bahawa para hamba beroperasi dalam dua kelompok yang dikomandoi oleh Spartacus dan Crixus.

Pada musim bunga tahun 72 SM, para hamba meninggalkan perkhemahan musim dingin mereka dan memulakan perjalanan ke utara. Pada saat yang sama, Senat Rom yang merasakan terancam akan kekalahan pasukan Praetoria llau mengirimkan sepasang legion konsuler di bawah komando Lucius Gellius Publicola dan Gnaeus Cornelius Lentulus Clodianus.[18] Dua legion tersebut pada awalnya berhasil mengalahkan 3,000 hamba yang dipimpin oleh Crixus berdekatan Gunung Garganus[19] - namun dua legion itu kemudiannya dikalahkan oleh Spartacus. Kekalahan ini digambarkan dengan cara yang berbeda oleh dua sejarah yang paling komprehensif (yang masih ada) dari perang tersebut oleh Appian dan Ploutarkhos.[20][21][22][23]

Senat menyedari keadaan pemberontakan ini yang semakin lama semakin tidak boleh dibendung, maka mereka menggesa Marcus Licinius Crassus, orang terkaya di Republik Rom memikirkan suatu usaha untuk mengakhiri pemberontakan tersebut. Crassus menugaskan lapan legion yang dianggotai sekitar 40 hingga 50 ribu askar Rom yang terlatih,[24][25] dengan displin yang sekeras-kerasnya.[26] Spartacus dan para pengikutnya dengan alasan yang tidak jelas mundur ke selatan Itali, kembali bergerak ke utara di awal 71 SM, Crassus mengerahkan enam pasukannya di perbatasan daerah dan melepaskan legasinya, Mummius bersama dua legion untuk memanuver di belakang Spartacus. Meskipun diperintahkan untuk tidak melibatkan hamba, Mummius menyerang pada saat yang tepat namun terarah.[27] Setelah itu, legion Crassus memenangi beberapa pertempuran sehingga memaksa Spartacus bergerak menjauh ke selatan melalui Lucania. Pada akhir 71 SM, Spartacus berkhemah di kawasan Rhegium (Reggio Calabria) berdekatan Selat Messina.

Menurut Plutarch, Spartacus membuat tawar-menawar dengan bajak laut Kilikia untuk mengangkut beliau dan sekitar 2,000 anak buahnya ke Sisilia, dimana beliau bermaksud untuk menghasut pemberontakan hamba dan mengumpulkan bala bantuan. Namun beliau dikhianati oleh para bajak laut yang mengambil pembayaran dan kemudian meninggalkan para hamba pemberontak.[27] Sumber kecil menyebutkan bahawa ada beberapa upaya rakitan dan galangan kapal oleh pemberontak sebagai sarana untuk melarikan diri, tetapi Crassus mengambil tindakan untuk memastikan agar pemberontak tidak bisa menyeberang ke Sisilia, dan upaya mereka akhirnya telantar.[28] Pasukan Spartacus kemudian mundur ke arah Rhegium. Para legion Crassus mengikuti dan pada saat kedatangan mereka dibangun benteng di tanah genting di Rhegium, meskipun terdapat serangan dari hamba pemberontak. Para pemberontak berada di bawah pengepungan dan terputus dari pasokan mereka.[29]

Pada saat itu, legion Pompey kembali dari Spanyol dan diperintahkan oleh Senat menuju ke selatan untuk membantu Crassus.[30] Sementara Crassus cemas bahawa kedatangan Pompey akan mengorbankan kreditnya, Spartacus gagal mencoba mencapai kesepakatan dengan Crassus.[31] Ketika Crassus menolak, sebagian dari pasukan Spartacus kabur ke pegunungan di barat Petelia di Bruttium dalam pengejaran oleh legion Crassus.[32] Ketika legion berhasil menangkap sebagian dari pemberontak dan dipisahkan dari tentara utama,[33] pasukan Spartacus yang gagal sebagai kelompok kecil menyerang legion yang mendekat.[34] Spartacus kini membawa balik pasukannya dan seluruh kekuatannya untuk menyerang legion dalam perjuangan terakhir, dimana para hamba diarahkan sepenuhnya, dan sebagian besar dari mereka terbunuh di medan perang.[35] Spartacus terorban dalam pertempuran ini namun jasadnya tidak dapat ditemukan.[36] Enam ribu mangsa yang selamat dari pemberontakan ditangkap oleh legion Crassus segera disalibkan, di mana tahanan yang disalib berjajar sepanjang Jalan Appia dari Rom ke Capua.[37]